上期对于A型肉毒毒素(BoNT-A)在颈部肌张力障碍(cervical dystonia, CD)患者孕期治疗中的应用进行了总结。

　　除CD外，BoNT-A其他疾病(如口下颌肌张力障碍，痉挛性构音障碍，斜视，食管失弛缓症，女性慢性盆腔痛及偏头痛等)患者孕期中的应用也存在病例报道。

　　一例孕期患口下颌肌张力障碍女性患者

　　目前A型肉毒毒素(BoNT-A)在口下颌肌张力障碍的应用报道很少，Morgan等人在一项全美BoNT-A治疗者问卷研究中报道了一例孕期患口下颌肌张力障碍女性患者应用BoNT-A的案例。结果显示，该患者症状明显改善，且产下健康胎儿。

　　在痉挛性构音障碍患者中

　　在痉挛性构音障碍患者中，一项纳入350名内收型痉挛性构音障碍患者的研究显示怀孕或怀孕相关的激素变化可能为该病的危险因素，但针对其孕期BoNT-A治疗的病例也仅在Morgan等人的问卷研究中有一例报道，结果显示BoNT-A可有效改善症状，且胎儿无异常。然而，该问卷研究并无详细的患者治疗细节。

　　针对斜视患者孕期的BoNT-A治疗

　　针对斜视患者孕期的BoNT-A治疗，Li等人报道了一例17岁怀孕女性接受治疗的案例。该患者表现为左侧斜视，曾于儿童时期接受过手术治疗。本次患者在未意识到自己怀孕的情况下接受了2.5U治疗左侧内直肌。最终，患者症状改善，胎儿无异常。

　　食道失弛缓症患者

　　食道失弛缓症患者孕期接受BoNT-A治疗的病例报道较多。

　　该病主要表现为食道括约肌运动神经元丢失而引起的食管梗阻，可由局部BoNT-A注射食道括约肌改善症状。

　　在孕妇中，早孕时期HCG的升高可以引起呕吐，同时孕中期腹内压及膈肌兴奋性增高，这些变化均可以加重失弛缓症。同时，孕期发生失弛缓症会严重影响胎儿的生长发育，需要及时治疗。

　　2009年，Wataganara等人首次报道了孕期女性接受BoNT-A局部治疗失弛缓症的案例

　　该患者孕18周发生失弛缓症，吞咽困难逐渐加重。患者就诊时体重下降9kg，严重营养不良及脱水，胎儿评估生长受限。在该情况下，治疗者与患者充分沟通，采用80U BoNT-A注射柱状上皮结合区上1cm(图一)

　　图一 一例孕期女性括约肌内BoNT-A注射治疗失弛缓症示意图(注射部位位于柱状上皮结合区下1cm)

　　随即患者吞咽功能改善，并于孕36周诞下体重1800g胎儿。生长受限胎儿出生三周后可观察到肌力及呼吸正常(图二)

　　图二 生长受限的36周出生的胎儿出生后3周显示肌力及主动呼吸存在

　　患者产后6周仍无吞咽障碍。

　　2015年，Hooft等人报道了第二例接受BoNT-A治疗失弛缓症的23岁怀孕女性

　　患者表现为营养不良。患者于孕14周接受100U BoNT-A治疗，治疗位点位于下食道括约肌粘膜下，环形分布4点，每点25U。

　　患者治疗后效果持续至产后数月，显著优于第一例，提示治疗剂量可能与症状的改善时间有正相关

　　2021年，Holiday等人报道了一例17岁怀孕女性

　　2021年，Holiday等人报道了一例17岁怀孕女性在孕31+3周接受BoNT-A治疗失弛缓症。

　　该患者就诊时报告近2年体重减轻22.5kg，BMI仅15.9。

　　另外，患者出现恶心，反酸及吞咽困难加重。结果显示，BoNT-A注射后，患者出现轻微子痫，胎儿于37+4周产出，提示虽然BoNT-A对于失弛缓症有效，但可能与孕妇轻微子痫的出现相关。

　　孕期BoNT-A治疗安全性及注意事项

　　目前，尚无动物研究报道母体BoNT-A注射可传至胎儿系统。在兔子中，当静脉注射高剂量BoNT-A时，未能在胎盘及胎兔中检测出BoNT-A(表一)。当兔子持续接受每日BoNT-A注射时，研究发现胎兔出现畸形及流产，但该现象并未在小鼠研究中观测到。

　　表一 母兔静脉注射BoNT-A后在胎兔的血中未检测到BoNT-A

　　通常，BoNT-A注射后会从局部弥散。

　　部分研究表明，高剂量BoNT-A注射面部后会引起手臂的肌电负性改变，但患者并无手臂无力的表现。

　　动物实验表明，BoNT-A注射一般不会引起远隔部位的反应。

　　然而，当注射BoNT-A后，可能会由于其抗原性引起机体抗原反应，使机体出现流感样及过敏反应，这可能是影响怀孕或胎儿发育的一个原因。

　　另外，高剂量的BoNT-A注射可能引起肉毒中毒的表现，其中孕妇也可能发生。

　　2021年，Brin等人分析了肉毒中毒的案例，其发现肉毒中毒与怀孕或胎儿不良反应并无直接联系。

　　Badell等人同样研究了肉毒中毒的母亲与胎儿的结局，结果发现在16名肉毒中毒并应用抗毒素的怀孕女性中(11例孕晚期)，虽然怀孕女性显示症状恶化或死亡，但所有的胎儿均健康产出，其中仅6例为早产。

　　另外，新生儿血检查显示循环系统并无BoNT-A，显示BoNT可能不会进入胎儿循环系统。

　　总结

　　在怀孕过程中，孕妇可能会共存一些其它疾病，因此A型肉毒毒素(BoNT-A)在控制这些疾病中可能会有一定作用。研究报道，300U以下的BoNT-A在所有孕期可能不会引起母亲及胎儿的不良反应。但是，临床医生对于孕期使用BoNT-A，必须明确注意其事项，并与患者充分沟通，以达到更佳治疗效果。